La cholestase gravidique : article commenté

 

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(épidémiologie - étiologie conséquences materno-fœtales  - prise en charge médicale classique )

Pascal Calmelet*, Dimitri Coumaros**  (*Service de Gynécologie et Obstétrique - CH Auxerre ; ** Service d'Hépato-Gastro-Entérologie - CHU Strasbourg)

Introduction :

La cholestase gravidique (CG) est une pathologie du troisième trimestre de la grossesse dont la physiopathologie reste méconnue. Elle constitue néanmoins un réel danger pour l'évolution de la grossesse altérant le pronostic fœtal [1]. L'attitude attentiste longtemps préconisée n'est plus de règle actuellement, mais les traitements médicaux autorisés durant la grossesse s'avèrent d'efficacité inconstante, et d'action purement symptomatique.

Incidence :

L'incidence de la CG connaît d'importantes variations géographiques. Au Chili on compte 15 cholestases pour cent accouchements, en Bolivie 9 %, dans les pays scandinaves 1 à 2 %. Le reste de l'Europe, l'Amérique du nord et l'Asie rencontrent des taux de l'ordre de 1 pour 1000 à 1 pour 10000 accouchements [1, 2].

Par ailleurs, on a pu constater des variations dans le temps. Ainsi au Chili et en Suède, après une période de forte prévalence entre 1950 et 1970, la fréquence de cette maladie a nettement chuté pour se majorer lentement depuis 1986 [1].


Clinique :

La cholestase gravidique intra hépatique se caractérise par un prurit associé à une cholestase biologique survenant au troisième trimestre de la grossesse. Reyes [1] constate le début des symptômes dans 80 % des cas après 30 SA, et dans 20 % des cas entre 25 et 29 SA.
Le prurit apparaît au niveau palmo-plantaire, s'étend aux membres, atteint le dos, l'abdomen, les seins et peut gagner la face et le cou. La symptomatologie est plus sévère la nuit [2].
Un ictère peut être associé dans 10 à 20 % des cas et apparaît après le début du prurit [2].
Une infection urinaire et une hypertension artérielle devront être systématiquement recherchées et traitées car elles constituent des facteurs aggravant de la CG [2].


Biologie :

Sécrétées par le placenta les phosphatases alcalines ne peuvent être utilisées comme témoin de cholestase au cours de la grossesse. De même, les gamma GT et 5' nucléotidases, habituels indicateurs de cholestase, ne sont pas perturbés [1, 2].

La CG se traduit par une augmentation du taux plasmatiques des acides biliaires plasmatiques (jusqu'à 100 fois la normale), et des transaminases avec prédominance des SGPT (jusqu'a 20 fois la normale). 

Il apparaît que les praticienNEs expérimentéEs parlent d'une augmentation de jusqu'à 1000 fois les taux habituels avant de s'inquiéter et de prendre des mesures thérapeutiques.  Il est dommage que les praticienNEs non expérimentéEs n'ont pas cette information ...

La bilirubinémie totale ne sera élevée qu'en cas d'ictère.  

Nous mettons le paragraphe suivant entre parenthèse car il n'apporte rien d'intéressant dans l'étude d'un cas isolé : ( Physiologiquement les acides biliaires primaires (acides cholique et chenodesoxycholique) sont synthétisés au niveau hépatique par hydroxylation du cholestérol. Ils sont transformés en dérivés hydrophiles tauro et glycoconjugués avant d'être excrétés dans le tube digestif où une partie d'entre eux sera métabolisée par des bactéries en acides biliaires secondaires hydrophobes (acides desoxycholique et lithocolique).
96 % des acides biliaires sont réabsorbés au niveau iléal par un transport actif, les plus hydrophobes étant réabsorbés passivement au niveau du colon.  Le retour au foie est assuré par la veine porte réalisant un cycle entéro-hépatique [3].
L'acide ursodesoxycholique se retrouve à l'état de trace dans la bile et est considéré comme un acide biliaire tertiaire.
Lors de la CG on observe une augmentation des taux plasmatiques d'acides biliaires primaires qui représentent 88 % de la totalité des acides biliaires, avec une nette prédominance de l'acide cholique [4, 5]. )

Etiologie:

Aucune hypothèse concernant l'étiologie, et la physiopathologie de la CG n'a pu être démontrée [6, 7]. Il semble toutefois qu'elle soit la conséquence d'un processus multifactoriel.

La survenue de la CG dans un contexte d'imprégnation hormonale intense (troisième trimestre de la grossesse, grossesses gémellaires, prise de contraception orale oestroprogestative) plaident en faveur d'une implication des oestrogènes [1, 2, 6, 8]. La participation de la progestérone n'est pas exclue comme le remarque Bacq [4] qui sur 13 cas de CG note que 12 patientes sont traitées par utrogestan.

L'incidence nettement plus élevée de la CG chez les indiens Araucans que dans la population blanche du Chili fait soupçonner l'intervention d'un facteur ethnique, familial, ou génétique [1]. Ceci est corroboré par l'observation de perturbations de la fonction hépatique chez tout individu soumis à un traitement par oestrogènes; perturbations particulièrement importantes chez la multipare aux antécédents de CG, mais aussi chez la nullipare ou l'homme aux antécédents familiaux de CG par rapport à leurs témoins respectifs [1].

Un troisième facteur, probablement exogène, est nécessaire pour expliquer les variations de prévalence de la maladie dans le temps, mais aussi la récidive de CG dans seulement 60 à 70% des grossesses ultérieures.

Conséquences maternelles :

Le prurit est la conséquence maternelle essentielle, et par son caractère insomniant il peut devenir rapidement invalidant.

Le dépôts d'acides biliaires au niveau cutané et son rôle dans l'excitation des terminaisons nerveuses a été longtemps une hypothèse pathogénique du prurit. Les hypothèses plus récentes considèrent que l'altération de la fluidité de la membrane hépatocytaire par les acides biliaires hydrophobes entraîne un passage plasmatique de substances pruritogènes. Ces substances pourraient être des agonistes opioïdes endogènes, telles que des enképhalines sériques (méthionine et leucine normalement excrétées dans la bile). En effet, la concentration plasmatique de ces substances augmente lors de pathologies hépatiques chroniques et ceci proportionnellement à la gravité de la maladie [9].

D'autre part, lors des cholestases prolongées, la réabsorption digestive de la vitamine K peut être altérée et entraîner des troubles de la coagulation.  Un apport parentéral est alors nécessaire pour prévenir tout risque d'hémorragie de la délivrance [2, 5, 7, 10].

La remarque concernant un apport de vitamine K (qui entre en compte dans le cadre de la phobie médicale de l'hémorragie de la délivrance, sans remettre en question toutes les pratiques courantes invasives de l'obstétrique moderne) n'est valable qu'à partir du moment où il serait démontré que l'adjonction de ce produit n'est pas péjoratif sur l'ensemble de la physiologie de la femme enceinte.  

En l'absence de tout traitement, la symptomatologie clinique s'amende rapidement dans le post partum, et le bilan biologique se normalise dans les six semaines suivant l'accouchement. Dans le cas contraire une autre étiologie doit être évoquée [2].

Conséquences fœtales :

Dans une étude portant sur les conséquences fœtales de la cholestase gravidique réalisée dans les années 70, Reid évalue l'incidence des liquides amniotiques méconiaux à 27 %, de la prématurité à 36 %, de souffrance fœtale aiguë à 33 %, et de la mortalité périnatale à 11,1 % [11].
Grâce à un meilleur suivi obstétrical les résultats actuels semblent moins alarmants.

Lors d'un travail rétrospectif Rioseco et al. [12] étudient 320 patientes présentant une cholestase gravidique bénéficiant d'un suivi médical étroit dès le diagnostic, et en l'absence d'accouchement avant 38 SA d'un déclenchement du travail. Ils les comparent à autant de témoins (accouchement suivant celui d'une patiente ayant présenté une CG).
Dans le groupe des cholestases la transformation méconiale du liquide amniotique est significativement plus fréquente (13,4 % versus 6,8 %, p<0,005), et le taux de prématurité est 3 fois plus important (12,1 % versus 3,9 %, p<0,005) que dans le groupe témoins.
Alsulyman et al. [13] font bénéficier d'une même surveillance (non stress test et amnioscopie à partir de 34 SA (Méthodes d'investigation on ne peut plus invasives et perturbatrices de la physiologie de la femme enceinte) ) 79 femmes ayant dans leurs antécédents un cas de mort fœtale in utero inexpliquée, et 79 cas de CG.

Ils retrouvent une incidence nettement plus élevée de liquide amniotique méconial dans le groupe cholestase (44 % versus 8 %, p<0,005). La prématurité, la souffrance fœtale, et la mort fœtale in utero sont retrouvées de façon plus fréquente dans la population des cholestases sans toutefois constituer de différence significative (respectivement 14 % versus 8%; 8 % versus 1 %; 3 % versus 0 %). La survenue de deux morts fœtales in utero dans le groupe CG comparé à l'absence de tel événement dans le groupe témoins demande toutefois à être contrôlé sur échantillon plus important.

Davies et al. rapportent l'activité d'une unité obstétricale spécialisée en pathologie hépatique sur une période d'un an [10]. Durant cet intervalle 12 patientes présentant une CG et prises en charge par "expectative" ont accouché. On recense 8 morts in utero, 1 accouchement par césarienne pour souffrance fœtale aiguë, et 3 accouchements normaux (35, 36, et 37 SA). 
Toutefois les auteurs ne précisent pas à quelle surveillance correspond son "expectative".

La survenue d'une mort fœtale in utero lors de la CG est imprévisible. Elle survient le plus souvent en fin de grossesse, sans aucun signe annonciateur comme l'attestent les 2 cas recensés dans l'étude d' Alsulyman et al. [13] survenus respectivement à 36 et 37 SA, 3 et 5 jours après un non stress test strictement normal. (Il est étonnant que les auteurs de cet étude n'ont pas remis en question les effets iatrogéniques de leurs méthodes d'investigation.  Ne fusse qu'au niveau de l'élévation du stress de la femme et de son entourage pris dans la tourmente d'un tel "suivi", et des conséquences de celui-ci sur son état et sur le déséquilibre présent.) De même l'importance des perturbations du bilan biologique hépatique ne constitue pas un facteur prédictif du risque de mort fœtale in utero [2, 10, 12, 14].  (Cette dernière phrase ne peut que conduire toutE praticienNE à prendre des mesures invasives de surveillance et des mesures dites thérapeutiques, s'il est particulièrement coincé dans une dynamique d'auto-protection sur le plan médico-légale ...) 

Une fois encore nous devons nous contenter d'hypothèses physiopathologiques pour expliquer le péril fœtal lors de la cholestase. Deux observations expérimentales plaident en faveur d'une implication des acides biliaires dans la pathogénie de la prématurité et de la transformation méconiale du liquide amniotique.

Une étude in vitro suggère une augmentation de la réponse myomètriale aux ocytociques chez la femme soumise à une cholestase gravidique [15]. De même la perfusion amniotique d'acide cholique chez le rat et le mouton entraîne une augmentation de l'activité contractile utérine [12]. Toujours chez le mouton, les acides biliaires stimulent le péristaltisme intestinal colique pouvant expliquer l'émission de méconium en relation avec une augmentation de leur concentration dans le liquide amniotique et le sang du cordon ombilical [13].

La survenue d'une mort fœtale in utero ne correspond pas à une souffrance fœtale chronique avec insuffisance placentaire ni à un retard de croissance, mais à une anoxie aiguë. Celle-ci pourrait être due à une constriction de la veine ombilicale secondaire à l'émission de méconium [2, 13]. (L'hypothèse émise ici nécessiterait une étude approfondie.  L'émission de méconium par le fœtus dans son liquide amniotique est généralement attribuée à une anoxie aiguë, et non le contraire.)

Vu le faible nombre de cas étudiés, il nous semblerait logique d'écouter les expériences de femmes ayant eu une CG, mais qui n'ont pas suivi à la lettre les recommandations du corps médical classique.  Il est regrettable que ces cas ne soient pas repris dans le présent article.

Traitement médical de la CG :

Plusieurs molécules ont été employées dans le traitement de la CG, non seulement dans l'optique de soulager la mère d'un prurit pouvant devenir rapidement intolérable, mais aussi comme traitement de fond de la cholestase.

La dexamethasone diminue la cholestase en réduisant la production d'œstrogène par l'unité fœto-placentaire. Les doses nécessaires dans cette indication exposent le fœtus à un risque trop élevé d'insuffisance corticotrope néonatale [9].

Les inducteurs enzymatiques tels le phénobarbital et la rifampicine ont été préconisés dans le traitement des cholestases non gravidiques. Le premier s'est révélé inefficace dans la CG, et responsable de détresse respiratoire chez le fœtus [2, 9]. Le second en raison d'une toxicité trop importante n'a pas été employé lors de la grossesse [9].

La cholestyramine est une résine échangeuse d'ions non absorbée au niveau intestinal, libérant des ions chlorures pour capter des acides biliaires.  Elle diminue leur réabsorption iléale et majore leur excrétion fécale. A la dose de 8 à 16 g/j elle s'est révélée d'une efficacité inconstante,
temporaire, et jamais évaluée dans une étude contrôlée [2, 4, 9]. Un apport parentéral concomitant de vitamine K est indispensable [16].

La S-adenosyl L-methionine par une augmentation de le fluidité membranaire des hépatocytes permettrait une élimination accrue des acides biliaires [9].  Les résultats des différentes études menées se sont avérées discordant, et une étude prospective contre placebo conclue en l'absence d'influence significative de cette molécule sur l'évolution du prurit et de la cholestase [8, 17].

Pour le traitement symptomatique du
prurit, Ribalta et al. [17] montrent un succès du placebo dans 1/3 des cas. D'autres traitements ont été testés et les antihistaminiques se sont révélés d'une efficacité partielle et inconstante [1, 9]. La plasmaphérèse peut être envisagée dans des formes précoces et sévères de CG, mais il s'agit d'une technique lourde et aux résultats temporaires [9]. Les antagonistes opioïdes se sont avérés efficaces mais les produits disponibles en France (naloxone) entraînent un syndrome de sevrage à l'arrêt du traitement.

Une étude sur un faible nombre de patientes présentant une cholestase non gravidique a permis d'observer l'efficacité sur le prurit d'une ingestion quotidienne de 600 ml de jus de pamplemousse 
avec un délais d'action de 24 à 48 heures. L'effet dose dépendant disparaissait à l'arrêt de la prise. Les auteurs suggèrent que les flavonoïdes présents dans ce jus interviendraient dans le métabolisme de la substance responsable du prurit.

De par sa simplicité et son innocuité vraisemblable, ce traitement mériterait d'être mieux évalué dans la CG.
(Il est dommage que les producteurs de pamplemousses n'ont pas connaissance de l'utilisation du jus de leurs fruits dans cette pathologie.  Ils auraient pu financer une recherche ...)

En définitive aucun des traitements utilisable durant la grossesse ne parait capable d'inverser le processus cholestatique ou de venir à bout du prurit.


Pour l'anecdote : 
Intérêt de l'acide ursodesoxycholique:

L'AUDC est un acide biliaire tertiaire, hydrophile, physiologiquement sécrété, et retrouvé à l'état de trace dans la bile. Il subit un cycle entéro-hépatique, et est excrète uniquement par voie fécale après biotansformation bactérienne en acide lithocolique.
Il est couramment utilisé à la dose de 14 mg/kg/j, dans le traitement des cholestases intra hépatiques présentes dans la cholangite sclérosante primitive [18, 19], la cirrhose biliaire primitive [20, 21], et les hépatites chroniques [22].
Un apport exogène de doses élevées d'AUDC diminue le caractère hydrophobe du pool des acides biliaires dans le cycle entéro-hépatique. Lors du traitement, l'AUDC peut représenter jusqu'à 50 % des acides biliaires circulants réduisant ainsi la cytotoxicité hépatocytaire induites par les acides biliaires primaires hydrophobes [4, 5, 8, 23].
Par son action au sein du complexe majeur d'histocompatibilité il intervient aussi probablement en modifiant les mécanismes immunitaires hépatiques [24, 25].

Plusieurs équipes ont évalué l'efficacité de l'AUDC dans la CG.

Dans une étude prospective randomisée, Diaferia et al. [5] traitent 16 patientes présentant une cholestase gravidique par AUDC ou placebo. L'AUDC à la dose de 600 mg/j s'avère efficace non seulement dans la réduction significative du prurit mais aussi dans l'amélioration des paramètres
biologiques de la cholestase avec une chute des taux de SGPT, de bilirubine totale et directe, de phosphatases alcalines, de gamma GT, et d'acides biliaires plasmatiques et amniotiques. Par ailleurs le poids moyen des nouveaux nés était significativement plus élevé dans le groupe des patientes traitées par AUDC; ceci en rapport avec un accouchement plus tardif (38 SA versus 34 SA).

Dans une étude randomisée, Floreani et al. [8] comparent l'efficacité de la S-adenosyl L-methionine à celle de l'AUDC dans le traitement de 20 cas de CG. Ils obtiennent une disparition complète du prurit dans les 3 jours suivant le début du traitement par AUDC, avec une diminution significative du taux plasmatique d'acides biliaires. Dans le groupe traité par
S-adenosyl L-methionine seules deux patientes sur dix signalent une régression de l'intensité du prurit sans que les paramètres biologiques de cholestase soit significativement modifiés.

Palma et al. [24] traitent 8 patientes lors d'une CG à la dose de 1g/j. Toutes sauf une ont vu leur prurit disparaître en 48 heures, et leur taux d'acides biliaires plasmatique et de SGPT chuter dans les 7 jours. Chez trois patientes ils décident d'une fenêtre thérapeutique de 14 jours après 20 jours de traitement. Une semaine après l'arrêt de la prise médicamenteuse ils enregistrent une rechute des perturbations biologiques et du prurit qui disparaîtront à nouveau à la reprise de l'AUDC.

A ce jour on dénombre 32 cas de traitement de CG par l'AUDC à des posologies diverses (tableau I). Seul Palma et al. [24] relatent un échec pour une cholestase sévère avec ictère.

Outre son efficacité dans le traitement des cholestases l'AUDC a démontré son innocuité chez l'adulte et l'enfant lors des traitements au long cours [23]. Par contre nous disposons de peu de données concernant une éventuelle tératogénicité de ce médicament.

L'acide lithocholique, métabolite hydrophobe de l'acide ursodesoxycholique au puissant potentiel cytotoxique pourrait être délétère pour le fotus, d'autant que Diafera et al. le retrouvent dans le liquide amniotique et le sang du cordon ombilical [5]. Le foie fotal, bien qu'immature et incapable de sulfater l'acide lithocolique, le transforme par hydroxylation en un métabolite inoffensif: l'acide héodesoxycholique [5].

Les études animales sur le rat et le lapin n'ont mis en évidence aucun effet tératogène de l'AUDC [26], et jusqu'à présent aucun des auteurs ayant utilisé cette molécule dans le traitement des CG n'a pu observer de malformation fœtale ou de modification dans le développement post natal, avec un recul qui reste il est vrai réduit [5, 8, 10, 24, 27]. L'observation d'une patiente présentant une cirrhose biliaire primitive traitée tout au long de la grossesse y compris au premier trimestre par l'AUDC et donnant naissance à un enfant bien portant avec un examen normal à 5 mois est
intéressante même si elle ne constitue pas une preuve irréfutable de innocuité totale de ce traitement [28].

Conclusion

Les travaux concernant l'efficacité de l'acide ursodesoxycholique dans le traitement de la cholestase gravidique intra hépatique, et plus particulièrement deux études randomisées, montrent son intérêt dans le soulagement du prurit, mais aussi dans l'amélioration de la cholestase biologique pouvant laisser présager d'un meilleur pronostic fœtal.

Toutefois, si l'ensemble des données pharmacologiques et des observations cliniques plaident en faveur de l'innocuité de ce traitement pour le fœtus, une observation à plus long terme des enfants exposés in utero à l'AUDC est nécessaire.


Tableau I : Traitement de la cholestase gravidique: revue de la littérature

Gravidic cholestasis treatment: a review

A.  nbre de cas    posologie  tps de régres. du prurit tps de l'amélior.bio.  rem
Davies [10]  3 0,75 g/j     2 jours      1 semaine  
Diafera [5]  8 0,6 g/j ? ?  
Floreani [8] 10 0,45 g/j   3 jours  7 à 15 jours  
Floreani  [27] 3 0,45 g/j 2 jours 2 semaines  
Palma   [24]  8 1 g/j   2 jours 1 semaine 1 échec

Bibliographie

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Abréviations : AUDC: acide ursodesoxycholique ; CG: cholestase gravidique

Tous mes remerciements à  France Beauchamp  pour cette recherche bibliographique
4 Oct 2002